一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

林淵，前世作為頂尖暗殺者卻慘遭組織背叛殺害，穿越成為了一名平凡高中生，連契約都是最弱的E級【蜥蜴獸魂】，好在上天垂憐，意外綁定了【怪獸進化升級】系統，不僅能夠對獸魂進行升級，還可以通過戰斗獲得寶箱。于是重來一世的男主拳打怪獸，腳踩惡魔，手撕古神，鎮壓異界，這一世，他發誓，要站在世界的巔峰！

公爵家的千金小姐莉莉，大婚前夜卻撞破了未婚夫王子與姐姐私通，被二人喂下毒藥，丟進荒郊。命懸一線時，被戴著面具的怪物所救，怪物自稱王儲艾薩克，中了一種月圓之夜會變身嗜血怪物的詛咒，只有莉莉的血能緩解。艾薩克承諾幫莉莉復仇，作為交換，莉莉需要嫁給自己，并幫他尋找解決詛咒的方法……

原本中醫系畢業的張機，因為中醫不容樂觀的就業情勢，于是打算轉行“更有前途”的西醫。然而某天他回家后，發現家中多了位不速之客——醫仙【岐伯】。岐伯以“因為你是張機（張仲景）”為理由，將“重振中醫”交給了張機。 為了讓張機可以勝任“重振中醫”的重任，岐伯遣藥靈親自教導張機中藥的配伍使用，并將一本可以與藥靈訂立契約的《玉函本草集》交由張機，同時讓人參【任弦】作為張機的幫助與監督者。