一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

公爵家的千金小姐莉莉，大婚前夜卻撞破了未婚夫王子與姐姐私通，被二人喂下毒藥，丟進荒郊。命懸一線時，被戴著面具的怪物所救，怪物自稱王儲艾薩克，中了一種月圓之夜會變身嗜血怪物的詛咒，只有莉莉的血能緩解。艾薩克承諾幫莉莉復仇，作為交換，莉莉需要嫁給自己，并幫他尋找解決詛咒的方法……

主人公周元，為周朝皇子天生圣龍氣運。因一道預言，氣運被奪身中劇毒，經脈被鎖無法修煉。背負國仇家恨，周元沒有被這種困境摧毀，而是靠著堅強意志重開八脈，在家族存亡的危機時刻強勢崛起。未來路漫漫兮，天生大才注定不凡的少年將在修行路上繼續鏗鏘前行…

這家叫做“妙藥堂”的中醫診所，他的擁有者是家里世代行醫的唐本草。這個診所不光給人看病，還接待一些神秘奇異的妖怪……在大夫與病人之間，在人類與妖怪之間，發生了各種各樣的故事……